Studi tentang kekebalan antitumor dan penghapusan faktor-faktor yang menyebabkan kerusakannya merupakan masalah penting dalam pengobatan modern. Neoplasma ganas menempati salah satu tempat utama di antara penyebab kematian dan kecacatan di negara maju. Biasanya, keseimbangan jumlah sel yang membelah dan mati diatur secara alami. Jika reproduksi sel menjadi tidak terkendali, maka muncul tumor ganas. Mekanisme pengendalian proses ini oleh sistem imun tergantung pada beberapa faktor yang menekan atau merangsang proses pembelahan yang berlebihan.
Deskripsi Umum
Di bawah kekebalan umumnya dipahami sebagai seperangkat mekanisme perlindungan organisme hidup dari efek negatif agen asing. Paling sering, proses ini dikaitkan dengan penyakit menular (bakteri, virus, jamur, protozoa). Namun, ada cara perlindungan lain, salah satunya adalah kekebalan antitumor.
Dalam aktivitas kehidupan apa puntubuh memiliki saat-saat membutuhkan pembelahan sel yang cepat (trauma, peradangan, dan lain-lain). Dengan berkembangnya respons imun tertentu, jumlah sel yang sensitif terhadap efek antigen (molekul yang terkait dengan antibodi) meningkat beberapa ribu kali lipat. Dalam proses normal, setelah selesainya reaksi ini, pembelahan sel yang dipercepat berhenti.
Untuk tumor ganas ditandai dengan pelanggaran mekanisme ini. Reproduksi sel terus menerus dan memiliki karakter independen. Secara bertahap, jaringan normal diganti di organ yang terkena dan tumor tumbuh ke daerah sekitarnya. Bergerak di sepanjang aliran darah, sel tumor terus membelah di lokasi lain, yang mengarah pada munculnya metastasis. Cacat dalam pembelahan berkelanjutan ini diwarisi oleh semua keturunan sel tumor. Selaput mereka dimodifikasi sedemikian rupa sehingga tubuh manusia merasakan benda asing.
Di sisi lain, ada cara dalam tubuh yang dapat menghentikan proses ini - kekebalan antitumor. Dalam imunologi, terjadinya tumor merupakan bukti bahwa telah terjadi pelanggaran mekanisme pertahanan alami.
Riwayat penemuan
Bahkan pada abad ke-18, diketahui bahwa beberapa pasien yang memiliki penyakit menular menghilang dari tumor ganas. Pada akhir abad ke-19, ahli bedah onkologi Amerika William Coley mengidentifikasi hubungan antara infeksi streptokokus hemolitik Streptococcus pyogenes dan pengurangan (dan dalam beberapa kasus bahkan hilangnya total) tumor.sifat ganas. Dia mengembangkan vaksin kanker berdasarkan bakteri ini untuk mengobati pasien dengan sarkoma. Pada saat itu, mekanisme kekebalan antitumor dalam imunologi belum diketahui, sehingga karyanya mendapat kritik keras, dan kemudian dilupakan selama hampir 100 tahun.
Pada pertengahan abad ke-20, ditemukan bahwa pengenalan makromolekul liposakarida, yang membentuk membran sel mikroba, dapat menyebabkan kematian tumor. Namun, di tahun 70-an. abad ke-20 para ilmuwan telah menemukan bahwa proses ini tidak disebabkan oleh liposakarida itu sendiri, tetapi oleh faktor protein (faktor nekrosis tumor, atau TNF), yang dihasilkan oleh jenis sel berikut dari sistem kekebalan saat kontak dengan mikroba:
- makrofag aktif;
- neutrofil;
- T-limfosit;
- sel tiang;
- astrosit;
- sel NK (sel pembunuh alami).
Hubungan antara kekebalan dan pembentukan tumor
Fakta-fakta berikut mendukung hubungan antara keadaan kekebalan dan perkembangan tumor ganas:
- peningkatan prevalensi neoplasma tersebut pada pasien immunocompromised, serta pada orang tua (terkait dengan penurunan pertahanan tubuh);
- deteksi antibodi spesifik dan sel T pada pasien yang sensitif terhadap antigen tumor;
- kemungkinan pembentukan kekebalan antitumor dan penyakit imunoproliferatif (masing-masing dengan pemberian antibodi dan penekanan kekebalan buatan).
Fungsi perlindungan kekebalan tidak hanya terdiri dari penghancuran agen asing (virus, jamur, dan bakteri), tetapi juga sel mutan tempat tumor terbentuk. Mereka dicirikan oleh spesifisitas antigenik, yang tergantung pada penyebab neoplasma:
- virus (papiloma, leukemia, dan lainnya);
- karsinogen kimia (methylcholanthrene, benzopyrene, aflatoksin dan lain-lain);
- gangguan endokrin (imunosupresi metabolik);
- faktor lingkungan fisik (semua jenis radiasi).
Imunitas antitumor alami memiliki efek yang sangat kecil pada neoplasma ganas yang sudah terbentuk. Hal ini disebabkan oleh faktor-faktor berikut:
- pertumbuhan tumor yang cepat, menjelang aktivasi kekuatan kekebalan;
- isolasi oleh sel tumor dari antigen yang mengikat reseptor yang sesuai pada permukaan limfosit pembunuh;
- penekanan imunitas seluler oleh neoplasma.
Prinsip operasi
Mekanisme kekebalan antitumor dalam ilmu kedokteran masih sedikit dipahami. Terlepas dari kenyataan bahwa fungsi pelindungnya telah diidentifikasi, antibodi dapat mencerminkan antigen tumor tanpa menyebabkan penghancuran sel-sel ganas. Dalam beberapa kasus, imunoterapi malah menjadi bumerang, menyebabkan pertumbuhannya bertambah.
Menurut konsep modern, makrofag yang diaktifkan dan sel pembunuh memainkan peran kunci dalam proses ini. Sebuah fitur dari kekebalan antitumor adalah bahwa itudicirikan oleh mekanisme interaksi yang kompleks antara organisme inang dan neoplasma. Ada 4 kelompok faktor utama:
- Antiblastoma - humoral dan seluler (limfosit T, TNF, makrofag, sel NK dan K, antibodi spesifik, interferon, interleukin), menekan perkembangan tumor dan menghancurkan selnya.
- Imunoresistensi neoplasma, atau kemampuannya melawan kekebalan antitumor.
- Problastoma: imunosupresif (zat-penekan yang diproduksi oleh makrofag dan limfosit; senyawa mirip hormon, interleukin-10, kompleks imun yang bersirkulasi, protein dari kelompok TGF, yang terdiri dari antigen, antibodi, dan komponen pelengkap); meningkatkan kekebalan (TNF diproduksi oleh makrofag; interferon gamma, interleukin 2 dan 6, faktor pertumbuhan endotel; keadaan imunodefisiensi).
Mekanisme efektor
Fungsi utama mekanisme efektor kekebalan antitumor adalah memblokir dan menghancurkan patogen. Ada 2 kelompok reseptor yang secara selektif mengikat antigen spesifik. Berdasarkan ini, 2 jenis mekanisme efektor juga dibedakan:
- Humoral, berfungsi karena faktor larut (humoral) - antibodi yang mengikat dan mengeluarkan antigen.
- Seluler (antibodi-independen), diwujudkan dengan partisipasi sel-sel sistem kekebalan, yang paling penting adalah T-limfosit, makrofag, sel NK. Mereka secara langsung menghancurkan sel-sel asing, terinfeksi dan tumor.
Jika sel yang berubah secara patologis menghindari kematian di bawah pengaruh mekanisme efektor, maka periode keseimbangan antara pembelahannya dan pengaruh kekebalan yang luar biasa dapat dimulai. Dengan berkembangnya proses keganasan, jaringan tumor lepas kendali dari mekanisme imun.
Peran terpenting dalam penekanan pembelahan sel dimainkan oleh 2 jenis limfosit yang memicu proses nekrosis - limfosit T dan sel NK yang mengenali molekul stres yang dilepaskan neoplasma. Limfosit T terbentuk dalam waktu yang lebih lama, dan prekursornya mengenali antigen tumor. Limfosit Th1 memicu mekanisme peradangan, yang mengarah pada aktivasi makrofag. Produk sekresi yang terakhir berkontribusi pada gangguan suplai darah lokal ke jaringan, yang juga menyebabkan kematian jaringan tumor.
Partisipasi limfosit T dimanifestasikan dalam impregnasi neoplasma ganas dengan sel limfoid, yang menghancurkan selnya dengan pembubaran, atau sitolisis. Aktivasi limfosit terjadi di bawah aksi sitokin - molekul informasi protein, yang dengannya mereka menembus tumor bersama-sama.
Gamma-interferon juga sangat penting di antara faktor-faktor internal yang melekat pada sistem kekebalan tubuh manusia. Fungsinya adalah sebagai berikut:
- Menekan pembelahan sel tumor.
- Aktivasi proses kematian terprogram mereka.
- Merangsang produksi sitokin yang menarik limfosit T ke neoplasma.
- Aktivasi makrofag dan perkembangan T-helper,diperlukan untuk memperkuat kekebalan antitumor.
- Menekan pembentukan pembuluh darah baru, yang mengganggu nutrisi tumor dan berkontribusi pada kematian sel yang lebih cepat.
Imunitas antineoplastik: alasan efektivitasnya yang rendah
Pertumbuhan neoplasma ganas dan resistensinya terhadap kekebalan dijelaskan oleh alasan berikut:
- kemampuan lemah untuk menginduksi respon imun pada antigen tumor;
- survival (seleksi alam) sel tumor resisten imun;
- modifikasi antigen secara konstan;
- adanya kapsul di tumor;
- sekresi antigen tumor dalam bentuk larut, mengakibatkan penekanan respon imun;
- Lokasi neoplasma di tempat terjadinya antigen tidak mengarah pada respon imun inflamasi (yang disebut lokalisasi "istimewa" - sumsum tulang, saraf, endokrin dan sistem reproduksi, timus);
- hilangnya beberapa komponen sistem efektor sebagai akibat dari kondisi imunodefisiensi genetik atau didapat (sekunder);
- produksi faktor problastoma oleh sel tumor yang menekan kekebalan dan mendorong pertumbuhan tumor;
- pada bayi baru lahir - ketidakmatangan sistem efektor, mengakibatkan sel tumor tidak dikenali.
Mekanisme kekebalan antitumor yang tidak efisien ini menyebabkan neoplasma menjadi kurang imunogenik dan tidak dirasakan oleh tubuhsebagai unsur asing. Akibatnya, reaksi protektif berkurang. Mekanisme kekebalan tidak dapat menyebabkan penolakan tumor ganas yang sudah terbentuk.
Fitur
Fitur kekebalan antitumor antara lain:
- Peran utama dalam respon imun dimainkan oleh limfosit T, makrofag dan sel NK yang menghancurkan jaringan tumor. Nilai imunitas humoral jauh lebih sedikit.
- Antigen kanker dikenali baik secara langsung oleh makrofag dan sel dendritik yang bertanggung jawab atas imunitas bawaan dan adaptif, atau melalui helper Th1.
- Interaksi antara organisme dan tumor terjadi dalam tiga arah: resistensi alami dan didapat terhadap neoplasma ganas, imunosupresi oleh tumor. Kombinasi faktor-faktor ini merupakan kekebalan antitumor.
- Sel ganas dalam proses seleksi alam memperoleh mekanisme pertahanan melawan kekebalan bawaan. Fenotipe baru mereka sedang terbentuk, neoplasma berkembang.
Antigen terkait tumor dibagi menjadi 2 kelompok - jenis pertama (karakteristik dari banyak jenis neoplasma, berasal dari virus) dan yang kedua, sangat spesifik dan ditemukan pada semua pasien dengan jenis tumor ini.
Salah satu ciri umum kekebalan antivirus dan antitumor adalah bahwa kekebalan itu spesifik, yaitu, ditujukan terhadap jenis patogen tertentu, dan non-spesifik (menghancurkan semuaasing bagi tubuh). Faktor nonspesifik adalah sel mononuklear dan NK yang diaktifkan di bawah pengaruh interleukin 2 dan interferon, serta sel pembunuh dan sitokin yang diaktifkan oleh limfokin.
Imunodiagnostik
Dalam beberapa tahun terakhir, imunodiagnosis neoplasma ganas telah digunakan dalam pengobatan. Ini didasarkan pada deteksi senyawa protein berikut dalam darah:
- antigen yang terkait dengan tumor;
- antibodi;
- limfosit rentan terhadap antigen tumor.
- PSA (prostat).
- P-53 (kandung kemih).
- SCC (paru-paru, kerongkongan, rektum).
- CA-19-9 (pankreas).
- CA-125 (ovarium).
- CA-15-3 (kelenjar susu).
Namun, antibodi terhadap antigen tertentu dalam darah pasien kanker jarang ditentukan (pada 10% kasus). Imunoglobulin terhadap antigen terkait tumor lebih sering terdeteksi - pada 50% pasien. Komunitas ilmu kedokteran saat ini sedang mencari antigen lain untuk membantu mendiagnosis kanker.
Imunoprofilaksis dan pengobatan
Untuk meningkatkan kekebalan antitumor, digunakan imunomodulator yang secara tidak langsung mengaktifkan sel-sel sistem kekebalan:
- Interleukin 1 dan 2. Senyawa protein initermasuk dalam kelompok sitokin pro-inflamasi (molekul informasi) dan merupakan zat aktif biologis yang diproduksi oleh leukosit. Interleukin adalah peserta utama dalam pembentukan respon imun selama pengenalan patogen dalam mikrobiologi. Imunitas antitumor diaktifkan karena pembelahan aktif limfosit (pembunuh T, sel NK, T-helper, T-supresor dan produsen antibodi). Interleukin 2 juga mengaktifkan produksi faktor nekrosis tumor.
- Obat-obatan dari kelompok interferon. Mereka merangsang respon imun dengan menghadirkan antigen ke limfosit T yang telah diambil oleh makrofag dan sel dendritik. T-helper mengeluarkan molekul informasi protein yang mengaktifkan kerja sel-sel lain dari sistem kekebalan. Hasilnya adalah peningkatan kekebalan antitumor. Jenis interferon tertentu (interferon gamma) dapat secara langsung mempengaruhi makrofag dan pembunuh.
- Ajuvan. Mereka diberikan bersama dengan obat-obatan imunobiologis utama dan berfungsi untuk meningkatkan respons pertahanan tubuh. Paling sering mereka digunakan untuk orang sehat saat divaksinasi. Salah satu ciri kekebalan antitumor dalam mikrobiologi mengenai jenis zat ini adalah mereka dapat memusatkan antigen pada permukaannya. Ini memberikan efek yang lebih tahan lama. Untuk pengiriman antigen yang ditargetkan ke organ sistem limfatik, liposom digunakan - vesikel dengan biolayer lipid. Zat yang paling umum dalam kelompok ini adalah adjuvant Freund lengkap dan tidak lengkap,aluminium hidroksida, batuk rejan yang diendapkan pada tawas aluminium; Polioksidonium.
- Elemen sel bakteri (imunostimulator Prodigiosan, Likopid, Romurtide dan lain-lain).
Eksperimen yang dilakukan pada hewan menunjukkan bahwa ketika antigen tumor disuntikkan, memori imunologis terbentuk. Akibatnya, tumor ganas yang ditransplantasikan kemudian ditolak. Dalam beberapa tahun terakhir, perkembangan aktif telah dilakukan dalam pengobatan, yang memungkinkan untuk menciptakan memori kekebalan antitumor melalui vaksinasi. Sejauh ini, satu jenis vaksinasi telah dibuat ke arah ini - untuk meningkatkan kekebalan terhadap human papillomavirus, yang menyebabkan terjadinya kanker serviks pada wanita ("Gardasil" dan "Cervarix" produksi asing).
Jenis tumor
Imunoterapi efektif melawan jenis tumor berikut:
- melanoma yang timbul dari melanosit - sel pigmen;
- limfoma non-Hodgkin yang berasal dari limfosit;
- kanker ginjal, rektum, ovarium;
- leukimia sel berbulu (kerusakan limfosit B, sel darah putih);
- glioma (tumor otak);
- sarkoma jaringan lunak, yang asalnya terkait dengan sel epitel dan jaringan ikat.
