Solusi injeksi: teknologi manufaktur, persyaratan dan kualitas

2024 Pengarang: Curtis Blomfield | [email protected]. Terakhir diubah: 2023-12-16 21:14

Solusi injeksi banyak digunakan dalam praktik terapeutik. Untuk persiapannya, beberapa bentuk sediaan digunakan - larutan, suspensi, emulsi, bubuk, tablet, massa berpori, dilarutkan segera sebelum pemberian parenteral. Produksi obat-obatan tersebut dilakukan dengan mempertimbangkan persyaratan sterilitas, non-pirogenisitas, tidak adanya pengotor mekanis dan fisiologi.

Skema teknologi

Teknologi produksi industri solusi injeksi dan obat-obatan berdasarkan mereka mencakup beberapa tahap:

1. Pra-proses: persiapan ampul, persiapan wadah, botol, bahan penutup, pelarut, persiapan tempat, filter dan personel.
2. Produksi langsung larutan: pengenceran zat obat, stabilisator, pengawet dan senyawa tambahan lainnya; menyaring solusi.
3. Ampouling - mengisi ampul, vial, menyegel atau menyumbatnya.
4. Sterilisasi.
5. Uji kebocoran.
6. Kontrol kualitas.
7. Menulis, memberi label.
8. Pengemasan dan pelabelan wadah.

Persyaratan

Persyaratan utama untuk larutan injeksi adalah sebagai berikut:

• sterilitas (tidak ada pengotor mikrobiologis yang tidak ditentukan dalam spesifikasi);
• tidak beracun;
• kemurnian relatif terhadap kotoran mekanis;
• non-pirogenik (pengecualian produk limbah mikroorganisme, atau pirogen);
• fisiologis.

Fisiologi larutan dipahami sebagai kombinasi dari beberapa parameter yang memungkinkannya digunakan untuk manusia:

• isotonisitas (tekanan osmotik);
• isohidrisitas (kandungan ion dan elemen jejak tertentu);
• isoviskositas;
• isoionisitas (kekonstanan konsentrasi ion hidrogen, pH~7, 36).

Solusi tersebut dapat mendukung fungsi normal sel, jaringan dan organ dan tidak menyebabkan perubahan patologis pada tubuh manusia.

Kondisi aseptik

Persiapan larutan injeksi dilakukan dengan kemurnian lingkungan yang tinggi. Persyaratan untuk kondisi aseptik diatur oleh standar GMP internasional. Klasifikasi kebersihan tempat industri menurut dokumen peraturan ini dilakukan di dua negara bagian: dengan dan tanpa personel yang bekerja. Kamar Kelas A adalah yang terbersih.

Kontenkomponen mikrobiologis di ruangan tersebut tidak boleh melebihi satu dari empat parameter (satuan pengukuran ditunjukkan dalam tanda kurung):

• di udara (satuan pembentuk koloni per m3);
• deposisi pada wafer 90 mm (CFU selama 4 jam pengukuran);
• pada pelat kontak 55 mm (CFU per 1 pelat);
• pada lima jari bersarung tangan (CFU).

Di tempat grup A, jenis pekerjaan berikut pada pembuatan larutan injeksi dilakukan:

• membongkar ampul steril (vial) dan bahan penyegel;
• solusi tumpahan;
• memasang produk;
• perakitan filter untuk sterilisasi;
• pengambilan sampel kontrol.

Stabilitas

Di bawah stabilisasi solusi injeksi dipahami properti mereka untuk mempertahankan komposisi dan konsentrasi komponen aktif tidak berubah selama waktu yang ditentukan oleh umur simpan standar. Ini terutama tergantung pada kualitas pelarut dan senyawa awal. Zat obat yang merupakan bagian dari larutan harus memiliki kualifikasi HCh - "murni secara kimia", ChDA - "murni untuk analisis" atau GDI - "cocok untuk injeksi". Indikator ini ditunjukkan pada paket dengan obat dan dokumentasi yang menyertainya.

Stabilisasi larutan injeksi dalam teknologi manufaktur farmasi dapat ditingkatkan dengan beberapa cara:

1. Metode fisik: saturasi air injeksi dengan karbon dioksida, mengisi ke dalam ampul diatmosfer gas inert.
2. Meningkatkan kemurnian komponen awal: air injeksi mendidih dan pendinginannya yang cepat, rekristalisasi, perawatan dengan adsorben.
3. Pengenalan pengawet dan penstabil antimikroba yang dapat diterima.
4. Penggunaan teknologi yang lebih modern - sublimasi, pengeringan vakum, solusi non-air beku dan lain-lain.

Dalam lingkungan yang sangat basa dan asam, proses sterilisasi dapat mengintensifkan perubahan kimia. Oleh karena itu, untuk obat-obatan semacam itu, penggunaan stabilisator khusus adalah tindakan yang tak terhindarkan.

Jenis stabilisator utama berikut untuk larutan injeksi digunakan dalam obat-obatan:

• larutan asam klorida;
• natrium hidroksida dan bikarbonat;
• antioksidan (untuk obat yang mudah teroksidasi, seperti asam askorbat);
• stabilisator khusus (larutan glukosa dan lain-lain).

Memastikan sterilitas dan pirogenisitas

Sumber utama kontaminasi obat-obatan dengan komponen mikroba adalah bangunan, peralatan, partikel di udara, personel, peralatan dan bahan medis, zat dasar dan tambahan, pelarut. Persyaratan untuk larutan suntik mengenai sterilitas (tidak adanya mikroorganisme yang hidup dan sporanya di dalamnya) disediakan dengan menggunakan langkah-langkah teknologi berikut:

• filtering;
• adsorpsi pada sorben;
• kepatuhan dengan rezim suhu;
• paparan waktu yang diperlukan selama sterilisasi;
• mematuhi aturan aseptik dalam produksi;
• menambahkan agen antimikroba.

Pirogen, ketika memasuki dasar pembuluh darah, dapat menyebabkan demam pada seseorang. Hal ini disebabkan adanya endotoksin yang terdapat pada dinding sel bakteri, jamur dan virus.

Metode Sterilisasi

Sterilisasi larutan injeksi dilakukan dengan beberapa cara dan tergantung pada komposisi kimia dan sifat obat injeksi:

• Termal (uap, udara). Hampir semua mikroorganisme patogen mati karena terpapar uap basah. Pemrosesan dilakukan pada tekanan berlebih dan suhu 120-132 °C. Metode utama untuk memproses larutan injeksi adalah autoklaf dalam botol yang telah disterilkan sebelumnya. Sterilisasi udara dilakukan dengan udara kering yang dipanaskan hingga 200 °C.
• Kimia (larutan, gas). Untuk tujuan ini, etilen oksida dan campurannya dengan karbon dioksida, freon, metil bromida dan senyawa lainnya paling sering digunakan; hidrogen peroksida, asam perasetat dan asam performat.
• Pemfilteran. Metode ini digunakan untuk larutan yang peka terhadap suhu dan untuk tujuan pembersihan dari kotoran mekanis. Salah satu teknologi sterilisasi modern yang paling efektif adalah ultrafiltrasi melalui filter membran.
• Metode penyinaran dilakukan dengan penyinaran larutan. Sumbernya adalah elemen radioisotop atau berkas elektron.

Antioksidan

Oksidasi dan perubahan sifat larutan injeksi terjadi di bawah pengaruh oksigen yang terkandung di udara ampul atau vial, cahaya, suhu, keasaman medium, dan faktor lainnya. Untuk mencegah hal tersebut terjadi, maka dilakukan kegiatan sebagai berikut:

• pengenalan antioksidan;
• penggunaan komplekson - zat organik yang mengikat ion logam menjadi kompleks yang larut dalam air yang stabil;
• menciptakan tingkat keasaman medium yang optimal;
• mengurangi konsentrasi oksigen dalam ampul;
• penggunaan kemasan tahan cahaya.

Persyaratan utama larutan suntik dengan antioksidan adalah sebagai berikut:

• tidak berbahayanya zat yang digunakan untuk menstabilkan oksidasi;
• kemungkinan aplikasi dalam konsentrasi minimum;
• keamanan produk metabolisme;
• kelarutan baik.

Semua jenis antioksidan dibagi menjadi dua kelompok besar:

• langsung - zat pereduksi, yang daya oksidasinya jauh lebih tinggi daripada zat obat yang digunakan;
• tidak langsung (anti-katalis), mengikat pengotor berupa kation logam yang merangsang proses oksidatif.

Grup pertama mencakup zat dengan mekanisme aksi berikut:

• menghentikan pembentukan radikal (aromatik amina, fenol, naftol);
• hidroperoksida destruktif (senyawa dengan atom S, P, N);
• memecah rantai oksidasi pada tahap pembentukan radikal alkil (molekul iodin, kuinon, senyawa nitro).

Antioksidan yang paling umum digunakan adalah zat-zat seperti: turunan fenol, natrium sulfit dan metabisulfit, amina aromatik, rongalit, trilon B, tokoferol, analgin, asam amino, unitiol, karboksilat polibasa dan asam hidroksi (sitrat, salisilat, tartarat), tiourea, sistein dan senyawa lainnya.

Pengawet

Pengawet adalah eksipien yang berfungsi untuk membentuk stabilitas mikrobiologis larutan injeksi. Mikroorganisme dan produk metabolismenya yang masuk ke dalam injeksi menyebabkan oksidasi, hidrolisis, dan reaksi lain yang mempengaruhi zat aktif. Pilihan pengawet terutama tergantung pada sifat kimia dari komponen obat, pH medium dan metode aplikasi obat. Mereka dimasukkan ke dalam komposisi perangkat medis multi-dosis dan dosis tunggal. Penggunaan bahan pengawet tidak menggantikan persyaratan aseptik.

Ada klasifikasi zat berikut dari kelompok ini (konsentrasi yang diizinkan ditunjukkan dalam tanda kurung):

• Berdasarkan jenis tindakan: bakteriostatik - feniletil alkohol (0,5%), merthiolate, methyl parahydroxybenzoate, benzoic, sorbic acids dan lain-lain; bakterisida - fenol, kresol.
• Berdasarkan sifat kimia: anorganik - air yang mengandung ion perak (1-10 mg/l); organologam - merthiolate (0,02%),fenilmerkuri asetat (0,02%), fenilmerkuri nitrat (0,004%); organik - minyak esensial (adas manis, laurel, lavender, dan lainnya), alkohol (feniletil, benzil - 2%), hidroksibenzena (0,5%), ester asam benzoat (0,5%), asam organik (benzoat, sorbat - 0, 2%).

Persyaratan dasar berikut berlaku untuk pengawet:

• tidak adanya efek toksik, sensitisasi dan iritasi pada konsentrasi yang digunakan;
• spektrum antimikroba yang luas;
• kelarutan baik;
• tidak ada interaksi kimia dengan komponen lain dari larutan dan kemasan;
• stabilitas pada berbagai nilai keasaman dan suhu sedang;
• tidak berpengaruh pada sifat organoleptik (warna, transparansi).

Pengawet tidak diperbolehkan dalam suntikan seperti:

• intracavitary;
• intracardiac;
• intraokular;
• memiliki akses ke cairan serebrospinal;
• formulasi dengan dosis tunggal lebih dari 15 ml.

Air untuk injeksi

Air dengan tingkat pemurnian yang tinggi digunakan untuk persiapan larutan injeksi berbasis air. Perangkat modern untuk produksinya mencakup beberapa tahap pemrosesan:

• pra-pembersihan;
• reverse osmosis;
• deionisasi;
• filtrasi (atau ultrafiltrasi dan sterilisasi ultraviolet).

Air siap pakai untuk sediaan suntik disimpan setelah distilasi tidak lebih dari sehari dibotol tertutup dalam kondisi aseptik untuk mencegah masuknya mikroorganisme. Untuk obat-obatan yang tidak menyediakan sterilisasi, gunakan air steril untuk injeksi, dituangkan ke dalam ampul plastik atau kaca.

Pelarut tidak berair

Komposisi berikut digunakan sebagai pelarut tidak berair dalam pembuatan larutan injeksi:

• Minyak lemak individu (persik, aprikot, almond, dan lainnya). Mereka diperoleh dengan dehidrasi dan pengepresan dingin berikutnya dari biji. Jumlah asam minyak tidak boleh lebih dari 2,5, karena nilai yang lebih tinggi menyebabkan iritasi pada serabut saraf.
• Pelarut campuran. Mereka termasuk campuran minyak nabati dan co-pelarut (etil oleat, propilen glikol, benzil benzoat, ester gliserol, benzil alkohol). Keunggulan mereka dibandingkan kelompok sebelumnya adalah daya larut yang besar. Formulasi tersebut digunakan dalam produksi suntikan dengan sedikit zat larut (hormon, vitamin, antibiotik, dan lain-lain).

Kekurangan pelarut berminyak untuk injeksi meliputi:

• kekentalan meningkat;
• sakit di tempat suntikan;
• penyerapan komposisi yang berkepanjangan;
• efek samping - perkembangan lipogranuloma (fokus peradangan kronis).

Jenis paket

Beberapa jenis kemasan digunakan untuk solusi:

• ampul (ukurannya bisa dari 0,3 hingga 500 ml);
• vial (terutama untuk obat antibakteri dan organoterapi, larutan dengan viskositas tinggi);
• tabung dengan dua sumbat;
• tabung jarum suntik dengan jarum;
• kapal dan wadah dari plastik.

Solusi injeksi dalam ampul dalam hal prevalensi berada di tempat kedua setelah tablet. Menghasilkan 2 jenis ampul - terbuka dan tertutup. Yang terakhir adalah yang paling penting, karena ketika disegel, solusinya benar-benar terisolasi dari lingkungan, yang memungkinkan untuk memproduksi obat-obatan dengan umur simpan yang lama.

Produksi ampul

Paling sering, gelas ampul digunakan untuk mengemas larutan injeksi dan infus. Ada dua persyaratan utama untuk sifat fisik dan kimianya:

• Transparansi untuk kontrol visual konten yang mudah (tidak ada endapan, kotoran mekanis, pembusukan).
• Ketahanan kimia.

Kaca kuarsa memiliki kinerja terbaik dalam kaitannya dengan indikator terakhir, tetapi memiliki titik leleh yang sangat tinggi - 1.800 °C. Untuk meningkatkan kualitas teknologinya, senyawa berikut ditambahkan:

• natrium dan kalium oksida yang mengurangi refraktori;
• CaO dan MgO untuk meningkatkan ketahanan kimia;
• aluminium oksida dan boron oksida untuk penyolderan yang lebih baik dan pencegahan retak.

Ketika kontak dengan air dan larutan injeksi, natrium silikat dicuci dari permukaan ampul kaca, film yang terdiri dari asam silikat terbentuk. sangat kuatsenyawa alkali merusak kaca. Untuk formulasi obat yang paling sensitif terhadap perubahan pH (misalnya alkaloid), hanya gelas kelas 1 yang digunakan.

Pabrik farmasi modern memproduksi ampul untuk larutan injeksi menggunakan teknologi di bawah ini:

• kalibrasi tabung kaca (diurutkan berdasarkan diameter, panjang dan kelengkungan);
• mencuci dalam ruangan dengan air mendidih atau dalam rendaman ultrasonik;
• pengeringan dengan udara panas yang disaring;
• memotong tabung, membentuknya pada mesin pembuat kaca atau mesin semi-otomatis;
• perlakuan panas (anil dalam tungku) untuk menghilangkan tegangan sisa;
• satu set ampul dalam kaset, pencucian ganda eksternal dan internalnya (jarum suntik, pancuran, ultrasonik).

Kontrol

Kualitas larutan injeksi diperiksa oleh beberapa parameter:

• transparansi;
• warna;
• kurangnya kotoran mekanis (dikontrol dua kali - sebelum dan sesudah sterilisasi);
• keaslian (analisis kimia dari komposisi kuantitatif zat utama dan tambahan);
• pH;
• endotoksin, sterilitas (pengendalian air untuk injeksi, produk obat antara dan akhir);
• volume pengisian bejana;
• kemasan rapat.

Periksa inklusi mekanis yang dihasilkan secara visual. Karena metode ini subjektif, kesalahan verifikasi tinggi dan berjumlah sekitar 30%. Tidak adanya partikel dikendalikan secara bergantian pada latar belakang hitam.(debu kaca, partikel tidak larut, serat halus dari filter) dan putih (warna, inklusi gelap, integritas keseluruhan).

Jenis utama kontaminasi larutan injeksi adalah debu kaca (hingga 80% dari total). Itu terbentuk pada tahap pembuatan berikut:

• produksi ampul;
• memotong kapiler;
• perlakuan panas.

Partikel kaca yang lebih kecil dari 1 mikron menembus dinding pembuluh darah, dan kemudian ke hampir semua jaringan dan organ. Selain kaca, larutan injeksi mungkin mengandung inklusi dari logam, karet, plastik, yang disebabkan oleh masuknya mereka dari permukaan peralatan, wadah, dari petugas servis.

Pada tahap persiapan, ampul dan vial ditolak jika tidak memenuhi persyaratan pembuatan. Kontrol solusi injeksi dilakukan pada setiap tahap proses teknologi. Kekencangan, kualitas penyegelan dan penutupan wadah diperiksa dengan beberapa cara:

• vakum;
• solusi indikator (untuk injeksi berbasis air);
• larutan sabun (injeksi berbasis minyak);
• oleh pancaran gas di dalam tabung injeksi sebagai akibat ionisasi di bawah aksi medan listrik.