Heme adalah porfirin, di tengah molekulnya terdapat ion besi Fe2+, yang termasuk dalam struktur oleh dua ikatan kovalen dan dua ikatan koordinasi. Porfirin adalah sistem empat pirol yang menyatu yang memiliki senyawa metilen (-CH=).
Molekul heme memiliki struktur datar. Proses oksidasi mengubah heme menjadi hematin, yang disebut Fe3+.
Menggunakan permata
Heme adalah kelompok prostat tidak hanya hemoglobin dan turunannya, tetapi juga mioglobin, katalase, peroksidase, sitokrom, enzim triptofan pirolase, yang mengkatalisis oksidasi troptopan menjadi formilkynurenine. Ada tiga pemimpin dalam konten gemma:
- eritrosit, terdiri dari hemoglobin;
- sel otot yang memiliki mioglobin;
- sel hati dengan sitokrom P450.
Bergantung pada fungsi sel, jenis protein berubah, serta porfirin dalam heme. Heme hemoglobin mengandung protoporfirin IX, dan sitokrom oksidase mengandung formilporfirin.
Bagaimana heme terbentuk?
Produksi protein terjadi di semua jaringan tubuh, tetapi sintesis heme paling produktif terjadi di dua organ:
- sumsum tulang menghasilkan komponen non-protein untuk produksi hemoglobin;
- hepatosit menghasilkan bahan baku untuk sitokrom P450.
Dalam matriks mitokondria, enzim aminolevulinate sintase yang bergantung pada piridoksal adalah katalis untuk pembentukan asam 5-aminolevulinat (5-ALA). Pada tahap ini, glisin dan sucinyl-CoA, produk dari siklus Krebs, terlibat dalam sintesis heme. Heme menghambat reaksi ini. Besi, sebaliknya, memicu reaksi di retikulosit dengan bantuan protein pengikat. Dengan kekurangan fosfat piridoksal, aktivitas sintase aminolevulinate menurun. Kortikosteroid, obat antiinflamasi nonsteroid, barbiturat, dan sulfonamid adalah stimulan aminolevulinate sintase. Reaksi tersebut disebabkan oleh peningkatan konsumsi heme oleh sitokrom P450 untuk produksi zat ini oleh hati.
5-asam aminolevulinat, atau porfobilinogen sintase, memasuki sitoplasma dari mitokondria. Enzim sitoplasma ini mengandung, selain molekul porfobilinogen, dua molekul lagi asam 5-aminolevulinat. Selama sintesis heme, reaksi dihambat oleh ion heme dan timbal. Itulah sebabnya peningkatan kadar asam 5-aminolevulinat dalam urin dan darah berarti keracunan timbal.
Deaminasi empat molekul porfibilinogen dari porfobilinogen deaminase menjadi hidroksimetilbilana terjadi di sitoplasma. Selanjutnya, molekul tersebut dapat berubah menjadi upoporfirinogen I dan dekarboksilat menjadi koproporfirinogen I. Uroporfirinogen III diperoleh dalam proses dehidrasi hidroksimetilbilana menggunakan enzim cosynthase dari inimolekul.
Dekarboksilasi uroporfirinogen menjadi koproporfirinogen III berlanjut di sitoplasma untuk selanjutnya kembali ke mitokondria sel. Pada saat yang sama, koproporfirinogen III oksidase mendekarboksilasi molekul protoporfirinogen IV (+ O2, -2CO2) melalui oksidasi lebih lanjut (-6H+) menjadi protoporfirin V dengan bantuan protoporfirin oksidase. Penggabungan Fe2+ pada tahap terakhir enzim ferrochelatase ke dalam molekul protoporfirin V melengkapi sintesis heme. Besi berasal dari feritin.
Fitur sintesis hemoglobin
Produksi hemoglobin adalah produksi heme dan globin:
- heme mengacu pada gugus prostetik yang memediasi pengikatan reversibel oksigen ke hemoglobin;
- globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul heme.
Dalam sintesis heme, enzim ferrochelatase menambahkan besi ke cincin struktur protoporfirin IX untuk menghasilkan heme, tingkat rendah yang berhubungan dengan anemia. Kekurangan zat besi, sebagai penyebab paling umum dari anemia, mengurangi produksi heme dan sekali lagi mengurangi tingkat hemoglobin dalam darah.
Sejumlah obat dan toksin secara langsung memblokir sintesis heme, mencegah enzim berpartisipasi dalam biosintesisnya. Penghambatan sintesis obat sering terjadi pada anak-anak.
Pembentukan Globin
Dua rantai globin yang berbeda (masing-masing dengan molekul hemenya sendiri) bergabung membentuk hemoglobin. Pada minggu pertama embriogenesis, rantai alfa bergabung dengan rantai gamma. Setelah kelahiran anak, mergerterjadi dengan rantai beta. Ini adalah kombinasi dari dua rantai alfa dan dua lainnya yang membentuk molekul hemoglobin lengkap.
Kombinasi rantai alfa dan gamma membentuk hemoglobin janin. Kombinasi dua rantai alfa dan dua beta menghasilkan hemoglobin "dewasa", yang terdapat dalam darah selama 18-24 minggu sejak lahir.
Hubungan dua rantai membentuk dimer - struktur yang tidak mengangkut oksigen secara efisien. Kedua dimer membentuk tetramer, yang merupakan bentuk fungsional hemoglobin. Kompleks karakteristik biofisik mengontrol pengambilan oksigen oleh paru-paru dan pelepasannya di jaringan.
Mekanisme genetik
Gen yang mengkode rantai globin alfa terletak pada kromosom 16, dan bukan rantai alfa - pada kromosom 11. Oleh karena itu, gen tersebut disebut "lokus globin alfa" dan "lokus globin beta". Ekspresi kedua kelompok gen sangat seimbang untuk fungsi eritrosit normal. Ketidakseimbangan mengarah pada perkembangan talasemia.
Setiap kromosom 16 memiliki dua gen globin alfa yang identik. Karena setiap sel memiliki dua kromosom, empat dari gen ini biasanya ada. Masing-masing menghasilkan seperempat dari rantai alfa globin yang dibutuhkan untuk sintesis hemoglobin.
Gen lokus beta-globin lokus terletak secara berurutan, mulai dari situs yang aktif selama perkembangan embrionik. Urutannya adalah sebagai berikut: epsilon gamma, delta dan beta. Ada dua salinan gen gammasetiap kromosom 11, dan sisanya hadir dalam salinan tunggal. Setiap sel memiliki dua gen globin beta, mengekspresikan jumlah protein yang sama persis dengan masing-masing dari empat gen globin alfa.
Transformasi hemoglobin
Mekanisme penyeimbangan pada tingkat genetik masih belum diketahui oleh kedokteran. Sejumlah besar hemoglobin janin disimpan dalam tubuh anak selama 7 - 8 bulan setelah lahir. Kebanyakan orang hanya memiliki sedikit, jika ada, hemoglobin janin setelah masa bayi.
Kombinasi dua gen alfa dan beta menghasilkan hemoglobin A dewasa normal. Gen delta, terletak di antara gamma dan beta pada kromosom 11, menghasilkan sejumlah kecil globin delta pada anak-anak dan orang dewasa - hemoglobin A2, yang lebih sedikit dari tupai 3%.
rasio ALK
Laju pembentukan heme dipengaruhi oleh pembentukan asam aminolevulinat, atau ALA. Sintase yang memulai proses ini diatur dalam dua cara:
- secara alosterik dengan bantuan enzim efektor yang dihasilkan selama reaksi itu sendiri;
- pada tingkat genetik produksi enzim.
Sintesis heme dan hemoglobin menghambat produksi aminolivulinate sintase, membentuk umpan balik negatif. Hormon steroid, obat antiinflamasi nonsteroid, antibiotik sulfonamid merangsang produksi sintase. Dengan latar belakang minum obat, penyerapan heme dalam sistem sitokrom P450, yang penting untuk produksi senyawa ini oleh hati, meningkat.
Faktor produksi heme
Aktifregulasi sintesis heme melalui tingkat ALA sintase dicerminkan oleh faktor lain. Glukosa memperlambat proses aktivitas ALA sintase. Jumlah besi dalam sel mempengaruhi sintesis pada tingkat translasi.
MRNA memiliki lingkaran jepit rambut di situs awal terjemahan - elemen peka-besi. Penurunan tingkat sintesis zat besi berhenti, pada tingkat tinggi, protein berinteraksi dengan kompleks besi, sistein dan belerang anorganik, yang mencapai keseimbangan antara produksi heme dan ALA.
Gangguan sintesis
Pelanggaran dalam proses sintesis heme biokimia dinyatakan dalam kekurangan salah satu enzim. Hasilnya adalah perkembangan porfiria. Bentuk penyakit yang diturunkan dikaitkan dengan kelainan genetik, sedangkan bentuk yang didapat berkembang di bawah pengaruh obat-obatan beracun dan garam logam berat.
Defisiensi enzim dimanifestasikan dalam hati atau eritrosit, yang mempengaruhi definisi kelompok porfiria - hati atau eritropoietik. Penyakit ini dapat terjadi dalam bentuk akut atau kronis.
Gangguan dalam sintesis heme dikaitkan dengan akumulasi produk antara - porfirinogen, yang dioksidasi. Tempat akumulasi tergantung pada lokalisasi - dalam eritrosit atau hepatosit. Tingkat akumulasi produk digunakan untuk mendiagnosis porfiria.
Porfirinogen beracun dapat menyebabkan:
- gangguan neuropsikiatri;
- lesi kulit karena fotosensitifitas;
- gangguan sistem retikuloendotelial hati.
Urine berubah menjadi ungu karena kelebihan porfirinnaungan. Kelebihan aminolevulinate sintase di bawah pengaruh obat-obatan atau produksi hormon steroid selama masa remaja dapat menyebabkan eksaserbasi penyakit.
spesies Porfiria
Porfiria intermiten akut dikaitkan dengan defek pada gen yang mengkode deaminase dan menyebabkan akumulasi 5-ALA dan porfobilinogen. Gejalanya adalah urin berwarna gelap, paresis otot pernapasan, gagal jantung. Pasien mengeluh nyeri perut, konstipasi, muntah. Penyakit ini dapat disebabkan oleh penggunaan analgesik dan antibiotik.
Porfiria eritropoietik kongenital dikaitkan dengan aktivitas uroporfirinogen-III-kosintase yang rendah dan tingkat uroporfirinogen-I-sintase yang tinggi. Gejalanya fotosensitifitas, yang dimanifestasikan oleh retakan pada kulit, memar.
Coproporphyria herediter dikaitkan dengan kurangnya koproporfirinogen oksidase, yang terlibat dalam konversi koproporfirinogen III. Akibatnya, enzim dioksidasi dalam cahaya menjadi koproporfirin. Pasien menderita gagal jantung dan fotosensitifitas.
Porfiria mosaik adalah gangguan di mana terjadi penyumbatan parsial konversi enzimatik protoporfirinogen menjadi heme. Tanda-tandanya adalah fluoresensi urin dan kepekaan terhadap cahaya.
Porfiria kulit tardor muncul dengan kerusakan hati dengan latar belakang alkoholisme dan kelebihan zat besi. Konsentrasi tinggi uroporfirin tipe I dan III diekskresikan dalam urin, memberikan warna merah muda dan menyebabkan fluoresensi.
Protoporfiria eritropoietik dipicu oleh rendahnyaaktivitas enzim ferrochelatase di mitokondria, sumber zat besi untuk sintesis heme. Gejalanya adalah urtikaria akut di bawah pengaruh radiasi ultraviolet. Kadar protoporfirin IX yang tinggi muncul dalam eritrosit, darah dan feses. Sel darah merah dan kulit yang belum matang sering berpendar dengan cahaya merah.
