Pada sejumlah penyakit hemolitik, patologi yang menyebabkan kecenderungan abnormal darah untuk membentuk gumpalan darah membentuk kelompok khusus. Peningkatan kemampuan untuk menggumpal dapat diperoleh atau bersifat genetik. Menurut statistik, penyebab paling umum dari trombofilia herediter adalah mutasi pada gen F2 dan F5, salah satunya disebut "faktor Leiden".
Peningkatan koagulopati kongenital selalu dikaitkan dengan kelainan jumlah atau struktur protein yang terlibat dalam pembekuan darah. Dalam kasus mutasi Leiden, ini disebabkan oleh perubahan komposisi asam amino protrombin, yang dikodekan oleh faktor pembekuan F5.
mutasi Leiden - apa itu?
Dalam pengobatan, beberapa penyakit diberi nama sesuai dengan penyebab kemunculannya. Dalam hal ini, sifat nama patologi menunjukkan bahwa mutasi Leiden adalah pelanggaran yang terkait dengan perubahan abnormal padabagian dari genotipe manusia. Secara fenotip, ia memanifestasikan dirinya dalam sintesis bentuk abnormal dari salah satu faktor koagulasi, yang mengarah pada pergeseran homeostasis menuju peningkatan pembekuan darah.
Dengan demikian, mutasi Leiden adalah penyakit keturunan, diekspresikan dalam kecenderungan pembentukan gumpalan abnormal yang menyumbat pembuluh darah, dan disebabkan oleh perubahan gen yang mengkode faktor FV. Manifestasi simtomatik dari defek ini adalah karakteristik hanya untuk sejumlah kecil pembawa patologi, tetapi risiko trombosis meningkat pada semua.
Frekuensi terjadinya mutasi gen F5 (Leiden) sama baik pada pria maupun wanita. Cacat herediter ini adalah penyebab trombosis pada 20-60% kasus. Di antara seluruh populasi Eropa, 5% orang memiliki mutasi Leiden.
Karakteristik umum mutasi
Mutasi Leiden memanifestasikan dirinya dalam polimorfisme gen F5, yang diekspresikan dalam penggantian salah satu nukleotida dengan yang lain. Dalam hal ini, adenin digantikan oleh guanin pada posisi G1691A dari urutan templat. Akibatnya, pada akhir transkripsi dan translasi, protein disintesis, struktur utamanya berbeda dari versi asli (benar) oleh satu asam amino (arginin digantikan oleh glutamin). Terlihat sedikit perbedaannya, namun justru inilah yang menyebabkan terjadinya disregulasi pembekuan darah.
Untuk memahami hubungan antara konversi asam amino dalam protein F5 dan hiperkoagulabilitas, perlu dipahami bagaimana gumpalan terbentuk. Poin kunci dalam proses ini adalah konversi fibrinogen menjadi fibrin, yang didahului oleh seluruh rantai reaksi.
Bagaimana gumpalan terbentuk?
Pembentukan trombus didasarkan pada polimerisasi fibrinogen, yang mengarah pada pembentukan jaringan filamen protein tiga dimensi bercabang di mana sel-sel darah terjebak. Akibatnya, terbentuk gumpalan yang menyumbat pembuluh darah. Namun, molekul fibrinogen mulai terhubung satu sama lain hanya setelah aktivasi proteolitik, yang dilakukan oleh protein trombin. Protein inilah yang bertindak sebagai pengungkit dalam sirkuit pembekuan darah. Namun, trombin biasanya ada dalam darah dalam bentuk prekursornya, protrombin, yang memerlukan seluruh rantai reaksi yang berurutan untuk mengaktifkannya.
Protein yang terlibat dalam kaskade ini disebut faktor pembekuan. Mereka memiliki sebutan Romawi sesuai dengan urutan penemuan mereka. Sebagian besar faktor adalah protein. Aktivator untuk setiap mata rantai berikutnya dalam rantai reaksi adalah yang sebelumnya.
Peluncuran kaskade koagulasi dimulai dengan masuknya faktor jaringan ke dalam pembuluh darah. Berbagai protein kemudian diaktifkan di sepanjang rantai, yang pada akhirnya mengarah pada konversi protrombin menjadi trombin. Setiap tahap kaskade dapat dihentikan sebagai akibat dari aksi inhibitor yang sesuai.
Faktor V
Faktor V adalah protein plasma globular yang dibentuk di hati dan terlibat dalam proses koagulasi. Protein ini berbedadisebut proaccelerin.
Sebelum aktivasi trombin, protein FV memiliki struktur untai tunggal. Setelah pembelahan proteolitik dengan penghapusan domain-D, molekul memperoleh konformasi dua subunit yang dihubungkan oleh ikatan non-kovalen yang lemah. Bentuk proakselerin ini disebut sebagai FVa.
Protein FV teraktivasi bertindak sebagai koenzim untuk faktor pembekuan Xa, yang mengubah protrombin menjadi trombin. Proaccelerin berfungsi sebagai katalis untuk reaksi ini, mempercepatnya 350.000 kali. Jadi, tanpa faktor V, tahap akhir dari kaskade koagulasi akan memakan waktu yang sangat lama.
Mekanisme kerja patologis mutasi
Protein FV normal diinaktivasi oleh protein C, yang berperan saat diperlukan untuk menghentikan koagulasi. Faktor C mengikat ke situs FVa spesifik dan mengubahnya menjadi bentuk FV, menghentikan katalisis pembentukan trombin. Dengan adanya mutasi Leiden, protein disintesis yang tidak rentan terhadap aksi protein C (APC), karena substitusi asam amino terjadi tepat di tempat interaksi dengan inhibitor. Akibatnya, faktor Va tidak dapat dinonaktifkan, sangat mengurangi efektivitas regulasi negatif yang diperlukan untuk menghentikan pembentukan bekuan darah dan kemudian mencairkannya.
Dengan demikian, kita dapat menyimpulkan bahwa mutasi Leiden adalah patologi yang memanifestasikan dirinya melalui resistensi terhadap aktivitas antikoagulan dan dengan demikian meningkatkan risiko trombosis. Fenomena ini disebut protein-C-perlawanan.
Sifat protein mutan
Selain resistensi terhadap protein C, polimorfisme gen F5 memberikan protein yang disintesis berdasarkan dua sifat lagi:
- kemampuan untuk meningkatkan aktivasi protrombin;
- peningkatan aktivitas kofaktor sehubungan dengan inaktivasi protein FVIIIa, yang terlibat dalam penghambatan koagulasi.
Dengan demikian, faktor mutan V bekerja secara simultan dalam dua arah. Di satu sisi, ini memulai proses pembekuan darah, dan di sisi lain, mencegah protein pengatur menghentikannya. Tetapi justru mekanisme penekanan (supresi) yang melindungi tubuh dari manifestasi patologis dari banyak reaksi fisiologis (misalnya, inflamasi).
Dengan demikian, kita dapat mengatakan bahwa mutasi Leiden adalah fenomena turun-temurun yang mengganggu penurunan regulasi pembekuan darah, meningkatkan risiko pembekuan darah abnormal yang berbahaya bagi fungsi normal tubuh. Dengan patologi seperti itu, salah satu faktor koagulasi selalu aktif.
Namun demikian, setiap detik dan pembentukan gumpalan darah yang luas pada orang-orang seperti itu masih belum terjadi, karena banyak protein yang terlibat dalam pembekuan darah, saling berhubungan satu sama lain dan dengan sistem pengaturan. Oleh karena itu, gangguan kerja satu faktor tidak menyebabkan kegagalan radikal dari seluruh mekanisme penghambatan koagulasi. Bagaimanapun, faktor V bukanlah tuas kendali utama dari sistem pembekuan.
Sebagai konsekuensinya, untuk menyatakan bahwa mutasi Leiden adalah kelainan genetik yang pasti mengarah pada trombofilia,salah, karena protein tidak bertindak secara langsung, tetapi tidak langsung, melalui pelanggaran mekanisme kontrol negatif. Selain mematikan faktor V dalam tubuh, ada cara lain untuk menghentikan proses koagulasi. Oleh karena itu, mutasi Leiden hanya memperburuk penonaktifan sistem koagulasi, dan tidak sepenuhnya menghancurkannya.
Selain itu, patologi memanifestasikan dirinya hanya ketika pembentukan bekuan darah telah dimulai oleh sebab apa pun. Sampai dimulainya kaskade koagulasi, keberadaan protein mutan tidak menyebabkan perubahan apa pun di dalam tubuh.
Patogenesis dan gejala
Dalam kebanyakan kasus, mutasi Leiden tidak memiliki manifestasi gejala apapun. Pembawa bisa hidup damai, bahkan tidak curiga keberadaannya. Namun terkadang adanya mutasi menyebabkan pembentukan gumpalan darah secara berkala. Dalam hal ini, gejalanya akan tergantung pada lokasi pembekuan darah.
Risiko terjadinya trombosis tergantung pada jumlah gen F5 yang bermutasi. Kehadiran satu salinan meningkatkan kemungkinan pembentukan bekuan abnormal sebesar 8 kali dibandingkan dengan pemilik genotipe normal di lokus ini. Dalam hal ini, mutasi Leiden dianggap heterozigot. Jika ada homozigot dalam genotipe (dua salinan gen yang bermutasi), risiko trombofilia meningkat hingga 80 kali lipat.
Manifestasi simtomatik paling sering dari mutasi Leiden dipicu oleh faktor-faktor lain dari trombosis, termasuk:
- penurunan sirkulasi;
- patologi serius pada sistem kardiovaskular;
- gaya hidup menetap;
- mengambil terapi sulih hormon(HRT);
- operasi;
- kehamilan.
Pembekuan abnormal terjadi pada 10% pembawa mutasi. Patologi yang paling umum memanifestasikan dirinya dalam DVT (deep vein thrombosis).
Trombosis vena dalam
Trombosis vena dalam paling sering terlokalisasi di ekstremitas bawah, tetapi juga dapat berkembang di otak, mata, ginjal, dan hati. Terjadinya pembekuan darah di kaki dapat disertai dengan:
- bengkak;
- sakit;
- suhu meningkat;
- kemerahan.
Terkadang DVT tidak menunjukkan gejala.
Trombosis vena superfisial
Trombosis vena superfisial dengan mutasi Leiden jauh lebih jarang daripada vena dalam. Biasanya disertai dengan kemerahan, demam, dan nyeri tekan di lokasi bekuan.
Pembentukan gumpalan di paru-paru
Pembentukan bekuan darah di paru-paru (sebaliknya emboli paru) adalah salah satu manifestasi berbahaya dari mutasi Leiden, disertai dengan gejala seperti:
- sesak napas mendadak;
- nyeri dada saat menghirup;
- dahak berdarah saat batuk;
- takikardia.
Patologi ini merupakan komplikasi DVT dan terjadi ketika bekuan darah terlepas dari dinding vena dan berjalan melalui sisi kanan jantung ke paru-paru, menghalangi aliran darah.
Bahaya mutasi saat hamil
Selama kehamilan, mutasi Leidendisertai dengan risiko kecil keguguran atau kelahiran prematur. Frekuensi fenomena seperti itu pada wanita dengan polimorfisme gen F5 adalah 2-3 kali lebih tinggi. Kehamilan juga meningkatkan risiko trombosis pada pembawa mutasi.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kehadiran faktor Leiden meningkatkan kemungkinan mengembangkan berbagai komplikasi berikut:
- preeklampsia (tekanan darah tinggi);
- pertumbuhan janin lambat;
- pemisahan prematur plasenta dari dinding rahim.
Terlepas dari risiko ini, kebanyakan wanita dengan mutasi ini memiliki kehamilan normal. Faktor Leiden bahkan memiliki keuntungan yang pasti dalam mengurangi kemungkinan perdarahan postpartum mayor. Namun, semua wanita dengan mutasi Leiden dianjurkan untuk memiliki pengawasan medis yang ketat selama kehamilan.
Pengobatan penyakit
Pengobatan mutasi Leiden dilakukan hanya dengan adanya trombofilia dan bersifat simtomatik. Penyebab penyakit tidak dapat dikecualikan, karena obat tidak memiliki metode yang memungkinkan Anda mengubah genom.
Manifestasi patologis dari mutasi Leiden dihilangkan dengan mengonsumsi antikoagulan. Dalam kasus trombosis berulang, obat ini diresepkan secara teratur.
